Temotsolomidi

Temotsolomidi
Temotsolomidi
Temotsolomidi
Systemaattinen (IUPAC) nimi
3-metyyli-4-oksoimidatso[5,1-d][1,2,3,5]tetratsiini-8-karboksamidi
Tunnisteet
CAS-numero 85622-93-1
ATC-koodi L01AX03
PubChem CID 5394
DrugBank DB00853
Kemialliset tiedot
Kaava C6H6N6O2 
Moolimassa 194,168
SMILES Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem
Fysikaaliset tiedot
Sulamispiste 212 °C (hajoaa)[1]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus Lähes 100%[2]
Proteiinisitoutuminen 15 %[3]
Metabolia Hydrolysoituu ei-entsymaattisesti
Puoliintumisaika 1,2 h[4]
Ekskreetio Virtsan mukana
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

?

Reseptiluokitus


Antotapa Oraalinen, intravenoosi

Temotsolomidi (C6H6N6O2) on imidatsotetratsiinijohdannaisiin kuuluva orgaaninen yhdiste. Yhdistettä käytetään lääketieteessä eräiden syöpien, kuten aivosyöpien hoitoon yhdessä sädehoidon kanssa.

Lääkeaineen kehitys ja ominaisuudet

Temotsolomidi kehitettiin 1980 luvun alussa Aston-yliopistossa Birminghamissa professori Malcolm Stevensin johtamassa tutkimusryhmässä, joka tutki imidatsolitetratsiinien kemiaa ja niiden mahdollisia käyttökohteita lääkeaineina. Ennen temotsolomidin kehittämistä ryhmä tutki sen N-kloorietyylianalogin mitotsolomidin käyttöä. Myöhemmin temotsolomidin havaittiin olevan yhtä tehokas ja sen farmakologisten ominaisuuksien todettiin olevan suotuisammat kuin mitotsolomidin.[5][6]

Temotsolomidi kuuluu alkyloiviin yhdisteisiin. Se on aihiolääke, josta muodostuu ihmiselimistössä 5-(3-metyylitriatseno)-imidatsoli-4-karboksiamidia ja edelleen diatsometaania, joka on varsinainen metyloiva yhdiste. Temotsolomidin aineenvaihduntatuotteet alkyloivat DNA:n emäksisiä guaniinia typpi- ja happiatomin kohdalta ja adeniinia happiatomin kohdalta. Metyloitunut DNA johtaa siihen, että syöpäsolut eivät kykene enää lisääntymään ja apoptoosiin. Temotsolomidi myös estää eräitä DNA:n vaurioita korjaavia entsyymejä. Temotsolamidi kykenee läpäisemään veri-aivoesteen.[2][4][5][6][7][8][9] Lääkeainetta käytetään eräiden aivokasvainten hoitoon yhdistettynä sädehoitoon[10]. Sen on todettu tehoavan myös melanoomaan[7], mutta tätä käyttöä ei ole vielä hyväksytty Suomessa[11].

Haittavaikutukset

Temotsolomidin haittavaikutuksiin kuuluvat huonovointisuus ja luuydintoksisuus aiheuttaen luuydinsuppressiota, trombosytopenia, neutropenia ja anemia[2][7]. Temotsolomidihoidon jälkeen voi ilmetä myelooinen leukemia. Potilaille annetaan yleensä tenotsolomidihoidon aikana keuhkokuumetta ehkäisevää lääkitystä[2].

Valmistus

Temotsolomidisynteesin ensimmäisessä vaiheessa 4-aminoimidatsoli-5-karboksamidi reagoi natriumnitriittiliuoksen kanssa happamissa olosuhteissa muodostaen diatsoniumsuolan Tämä diatsoniumsuola reagoi metyyli-isosyanaatin kanssa muodostaen temotsolomidia. Metyyli-isosyanaatin suuren myrkyllisyyden ja räjähdysherkkyyden vuoksi on pyritty kehittämään vihreämpiä synteesireittejä, joissa tämä yhdiste on korvattu esimerkiksi vähemmän haihtuvilla etyyli-isosyanaattoasetaatilla tai trimetyylisilyylimetyyli-isosyanaatilla.[5][8]

Lähteet

  1. ↑ Susan Budavari (päätoim.): Merck Index, s. 1562. 12th Edition. Merck & Co., 1996. ISBN 0911910-12-3. (englanniksi)
  2. ↑ a b c d Georg F. Weber: Molecular Therapies of Cancer, s. 27. Springer, 2015. ISBN 978-3-319-13277-8. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 26.8.2015). (englanniksi)
  3. ↑ Temozolomide DrugBank. Viitattu 26.8.2015. (englanniksi)
  4. ↑ a b Jan H. M. Schellens,Howard L. McLeod,David R. Newell: Cancer clinical pharmacology, s. 96–98. Oxford University Press, 2005. ISBN 978-0192629661. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 26.8.2015). (englanniksi)
  5. ↑ a b c Stephen Neidle: Cancer Drug Design and Discovery, s. 145–162. Academic Press, 2013. ISBN 9780123965219. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 26.8.2015). (englanniksi)
  6. ↑ a b David E. Thurston: Chemistry and pharmacology of anticancer drugs, s. 39–41. CRC Press, 2006. ISBN 9780849392191. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 26.8.2015). (englanniksi)
  7. ↑ a b c Erkki Elonen: 61. Kasvainten kemoterapia Farmakologia ja toksikologia. Medicina. Viitattu 23.10.2023.
  8. ↑ a b Axel Kleemann: Antineoplastic Agents, 1. Nonhormonal, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 2010. Viitattu 26.8.2015
  9. ↑ Francis Ali-Osman: Brain Tumors, s. 225. Springer, 2007. ISBN 978-1-58829-042-7. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 26.8.2015). (englanniksi)
  10. ↑ Hanna O. Mäenpää: Gliooma kuriin. Duodecim, 2010, 126. vsk, nro 14, s. 1669–1675. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 23.10.2023.
  11. ↑ Pia Vihinen: Temotsolomidi ja melanooma Duodecim Terveyskirjasto. 14.12.2011. Arkistoitu 4.3.2016. Viitattu 26.8.2015.