Bcl-2

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BCL2
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue: PDBe RCSB Identifiants PDB 1G5M, 1GJH, 1YSW, 2O21, 2O22, 2O2F, 2W3L, 2XA0, 4AQ3, 4IEH, 4LVT, 4LXD, 4MAN, 5AGW, 5AGX, 5FCG
Identifiants
Aliases	BCL2
IDs externes	OMIM: 151430 MGI: 88138 HomoloGene: 527 GeneCards: BCL2
Position du gène (Homme) Chr. Chromosome 18 humain[1] Locus 18q21.33 Début 63,123,346 bp[1] Fin 63,320,128 bp[1]
Position du gène (Souris) Chr. Chromosome 1 (souris)[2] Locus 1 E2.1|1 49.76 cM Début 106,465,908 bp[2] Fin 106,642,004 bp[2]
Expression génétique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans artère temporale superficielle tendon calcanéen inferior olivary nucleus nerf optique Ganglion de Gasser internal globus pallidus external globus pallidus caput epididymis vésicule séminale ganglion lymphatique Fortement exprimé dans aorte ascendante valve aortique iris corps ciliaire sang canal déférent épithélium pigmentaire rétinien Cellule de Paneth rate derme Plus de données d'expression de référence BioGPS Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology Fonction moléculaire protein phosphatase binding transcription factor binding protein phosphatase 2A binding channel inhibitor activity protein homodimerization activity channel activity liaison de protéase liaison protéique sequence-specific DNA binding BH3 domain binding identical protein binding protein heterodimerization activity ubiquitin protein ligase binding Composant cellulaire cytoplasme cytosol membrane nucléaire membrane mitochondrie noyau mitochondrial membranes gaine de myéline membrane mitochondrial externe réticulum endoplasmique pore integral component of membrane intracellulaire membrane du réticulum endoplasmique nucléoplasme complexe macromoléculaire Processus biologique negative regulation of neuron apoptotic process intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress ureteric bud development renal system process organ growth T cell differentiation in thymus lymphocyte homeostasis response to steroid hormone positive regulation of catalytic activity ear development glomerulus development développement postembryonnaire cellular response to DNA damage stimulus T cell homeostasis negative regulation of ossification negative regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle positive regulation of smooth muscle cell migration regulation of protein localization T cell differentiation B cell lineage commitment response to ischemia regulation of mitochondrial membrane permeability humoral immune response defense response to virus mesenchymal cell development positive regulation of multicellular organism growth morphogenèse d'un organe animal développement d'une pigmentation hair follicle morphogenesis B cell differentiation prolifération cellulaire metanephros development melanocyte differentiation negative regulation of autophagy positive regulation of neuron maturation negative regulation of myeloid cell apoptotic process cellular response to hypoxia pigment granule organization negative regulation of cell population proliferation B cell receptor signaling pathway cellular response to organic substance regulation of apoptotic process response to cytokine cellular response to glucose starvation regulation of protein stability ostéogenèse positive regulation of melanocyte differentiation axon regeneration kidney development organisation des filaments d'actine thymus development negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway negative regulation of apoptotic signaling pathway response to nicotine spleen development endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis positive regulation of skeletal muscle fiber development response to oxidative stress lymphoid progenitor cell differentiation positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment reactive oxygen species metabolic process negative regulation of retinal cell programmed cell death branching involved in ureteric bud morphogenesis gland morphogenesis positive regulation of cell growth positive regulation of B cell proliferation negative regulation of cell growth response to gamma radiation positive regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway réponse à une substance toxique digestive tract morphogenesis neuron apoptotic process male gonad development regulation of protein heterodimerization activity regulation of glycoprotein biosynthetic process regulation of viral genome replication gestation negative regulation of mitochondrial depolarization protein dephosphorylation protein polyubiquitination cellular calcium ion homeostasis B cell homeostasis behavioral fear response oocyte development regulation of cell-matrix adhesion response to iron ion negative regulation of cell migration regulation of autophagy positive regulation of developmental pigmentation developmental growth regulation of transmembrane transporter activity ovarian follicle development régulation de l'expression des gènes negative regulation of calcium ion transport into cytosol negative regulation of osteoblast proliferation homeostasis of number of cells within a tissue pigmentation response to radiation regulation of catalytic activity peptidyl-threonine phosphorylation regulation of protein homodimerization activity negative regulation of anoikis response to hydrogen peroxide T cell lineage commitment cochlear nucleus development leukocyte homeostasis regulation of programmed cell death regulation of calcium ion transport axonogenesis negative regulation of cellular pH reduction response to glucocorticoid régulation du cycle cellulaire regulation of mitochondrial membrane potential melanin metabolic process focal adhesion assembly positive regulation of protein insertion into mitochondrial membrane involved in apoptotic signaling pathway B cell proliferation intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress immune system development apoptotic mitochondrial changes peptidyl-serine phosphorylation regulation of nitrogen utilization cell morphogenesis positive regulation of cell population proliferation negative regulation of reactive oxygen species metabolic process response to UV-B regulation of developmental pigmentation negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors release of cytochrome c from mitochondria negative regulation of mitotic cell cycle extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand apoptose transport transmembranaire intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage croissance biologique cell-cell adhesion cytokine-mediated signaling pathway negative regulation of apoptotic process hématopoïèse régulation de la croissance negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 596 12043 Ensembl ENSG00000171791 ENSMUSG00000057329 UniProt P10415 P10417 RefSeq (mRNA) NM_000633 NM_000657 NM_009741 NM_177410 RefSeq (protéine) NP_000624 NP_000648 NP_033871 NP_803129 Localisation (UCSC) Chr 18: 63.12 – 63.32 Mb Chr 1: 106.47 – 106.64 Mb Publication PubMed [3] [4]
Wikidata
Voir/Editer Humain Voir/Editer Souris

Bcl-2 est le prototype d'une famille de gènes qui peuvent être soit pro-apoptotiques – entre autres Bax, Bak, Bok, Bad, Bid et Bim – ou anti-apoptotiques – parmi lesquels Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Nr13 (ou Nrh - DIVA/BOO). À l'heure actuelle, il y a en tout 30 membres identifiés chez les eucaryotes supérieurs. La protéine Bcl-2 est une protéine de 239 acides aminés dont le gène est situé sur le chromosome 18 humain au locus q21.33. Elle est constituée de quatre domaines d’homologie qui sont aussi présents chez d’autres protéines de la même famille. Ce sont ces domaines, ainsi que son domaine trans-membranaire qui lui permettent d’avoir une action sur l’apoptose.

Origine du nom et lien avec le cancer

Bcl-2 doit son nom à l'anglais B-cell lymphoma 2 (lymphome à cellules B). Ce nom vient du fait que Bcl-2 fut la deuxième protéine à être découverte en lien avec le lymphome folliculaire humain à cellules B. Ce cancer est dû en grande partie à une translocation des chromosomes 14 et 18. Cette translocation fait en sorte de placer le gène de Bcl-2 à la suite du promoteur du gène des chaînes lourdes des immunoglobulines. Cela a pour effet de créer une surexpression de Bcl-2 et donc d’augmenter de façon substantielle la survie cellulaire des tissus exprimant normalement le gène des immunoglobulines, d’où le lymphome.

Dans divers cancers, on a retrouvé divers membres de la famille Bcl-2 qui avaient une expression altérée, ce qui implique que des troubles de l'apoptose peuvent être une cause de cancer. De même, sa présence est soupçonnée d’avoir un lien avec les résistances aux traitements anti-cancéreux conventionnels. Un exemple marquant est la surexpression de Bcl-2 dans un lymphome malin B particulier : le lymphome malin non Hodgkinien folliculaire. Elle est dans ce cas liée à la translocation t (14;18).

Bcl-2 est présente dans plusieurs tissus, tous caractérisés par un contrôle apoptotique de la survie cellulaire. Ces principaux tissus sont les tissus lymphoïdes, les épithéliums glandulaires, la peau, les intestins et les neurones. Dans ce tissu, Bcl-2 est principalement exprimé dans les cellules progénitrices ou effectrices, selon que le tissu est caractérisé par un haut taux de multiplication cellulaire ou par une longue survie cellulaire respectivement. De cette façon, ces cellules bénéficient d’une plus longue survie et peuvent ainsi accomplir leurs fonctions. Prenons par exemple les cellules mémoires du système immunitaire, sans cette longue vie, elles ne pourraient pas nous assurer une protection à long terme contre les infections.

Bcl-2, une protéine anti-apoptotique

La protéine Bcl-2 est capable d'inhiber l'apoptose. Localisée dans la membrane mitochondriale, elle empêche l'homodimérisation de Bax, de Bak et de certaines autres protéines pro-apoptotiques multi-domaines de la même famille. L'homodimère de Bax se fixe à la membrane externe mitochondriale. Cette fixation entraîne une perforation de la membrane mitochondriale et un relargage de cytochrome c dans le cytosol. Ceci entraîne une modification du potentiel membranaire mitochondrial ainsi qu'une perturbation de la chaîne respiratoire, mais ce n'est pas la cause de l'apoptose. En fait, c’est la présence de cytochrome c dans le cytosol qui cause cette dernière. Effectivement, en se liant à Apaf-1 et à la caspase 9, le cytochrome c crée un complexe nommé apoptosome. C’est ce complexe qui permet l'activation de caspases effectrices : caspase 3 et 7. C’est de cette façon que la chaîne des caspases est activée et entraîne la mort cellulaire. (Voir liens vers images pour des schémas)

Bcl-2 peut être inhibée par une protéine comme Bad. Bad est une protéine de la famille des Bcl-2 de type BH3 seulement, ce qui signifie qu'elle ne possède qu'un seul domaine d'homologie avec les autres protéines de cette famille, en l'occurrence, le domaine BH3. En conditions pro-apoptotiques, elle forme un lien avec Bcl-2 et l'empêche de se lier aux protéines pro-apoptotiques multi-domaines telles Bax et Bak. Dans ces conditions, Bcl-2 n'empêche plus l'homodimérisation de Bax ou de Bak. Ces dernières peuvent donc s'homodimériser pour former des pores. Le cytochrome C peut donc sortir de la mitochondrie et activer l'apoptose.

De plus, selon la voie qui active la cellule vers la mort cellulaire programmée, il est possible que l’inhibition par Bcl-2 soit contournée. Ainsi, si l’apoptose est activée par liaison du ligand de Fas avec son récepteur, il se produit une accumulation de caspase-3 dans le cytosol. Dans ces conditions, la caspase-3 est capable de cliver Bcl-2 dans sa boucle de l’extrémité NH². Ce clivage se produit juste après l’acide aspartique en position 34 dans la séquence suivante ; Asp31-Ala32-Gly33-Asp34.

Ce clivage a pour effet, non seulement d’altérer les fonctions anti-apoptotiques de Bcl-2, mais aussi de lui conférer un pouvoir pro-apoptotique. Dans ces conditions, le processus de mort cellulaire est accéléré par la présence de Bcl-2 clivé. Les processus par lesquels Bcl-2 accélère l’apoptose à la suite de son clivage sont encore inconnus.

Cible thérapeutique

Plusieurs molécules inhibitrices du Bcl-2 ont été développées, avec une action pro-apoptose. Elles sont en test dans le traitement de certaines leucémies. Le navitoclax et le venetoclax sont en cours d'essai.

Quelques membres de la famille BCL-2

• BCL2L1, BCL2L2, BCL2L10, BCL2L12, BCL2L13, BCL2L14
• BOK
• MCL1

Notes et références

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Bcl-2 » (voir la liste des auteurs).

Voir aussi

Articles connexes

• Caspase
• p53
• Cancer

Bibliographie

• (en)YANG, Jie et al. « Prevention of Apoptosis by Bcl-2: Release of Cytochrome c from Mitochondria Blocked » Science, (page consultée le, 16 décembre 2007), [En ligne], http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/275/5303/1129
• (en)KLUCK, Ruth M. et al. « The Release of Cytochrome c from Mitochondria: À Primary Site for Bcl-2 Regulation of Apoptosis » Science, (page consultée le 16 décembre 2007), [En ligne], http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/275/5303/1132
• (en)HOCKENBERY, D M et al. « BCL2 protein is topographically restricted in tissues characterized by apoptotic cell death » PNAS, (page consultée le 16 décembre 2007), [En ligne], http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=52213
• (en)CHENG, Emily H.-Y. et al. « Conversion of Bcl-2 to a Bax-like Death Effector by Caspases » Science, (page consultée le 16 décembre 2007), [En ligne], http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/278/5345/1966

Liens externes

• (en)The Bcl-2 Family Database
• Cours sur l'apoptose et autres processus cellulaires de la Faculté de médecine d'Angers

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