Diskodermolida

Diskodermolida
(+)-Discodermolide
Nama
Nama IUPAC
(+)-Diskodermolida
Penanda
Nomor CAS
  • 127943-53-7
Model 3D (JSmol)
  • Gambar interaktif
3DMet {{{3DMet}}}
Nomor EC
Nomor RTECS {{{value}}}
CompTox Dashboard (EPA)
  • DTXSID40893493 Sunting ini di Wikidata
SMILES
  • O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]
    (C[C@H](O)/C=C\[C@H](C)[C@H](O)[C@@H]
    (C)\C=C(C[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H]
    (OC(N)=O)[C@@H](C)\C=C/C=C)\C)O1
Sifat
Rumus kimia
 C33H55NO8
Massa molar 593,79 g/mol
Titik lebur 112-113 °C
Kecuali dinyatakan lain, data di atas berlaku pada suhu dan tekanan standar (25 °C [77 °F], 100 kPa).
Referensi

(+)-Diskodermolida adalah produk alami poliketida yang baru-baru ini ditemukan berpotensi sebagai inhibitor pertumbuhan sel tumor. Kerangka karbon molekul ini terdiri dari delapan unit polipropionat dan empat unit asetat dengan 13 stereopusat.

Sejarah

Diskodermolida pertama kali diisolasi dari porifera lautan Karibia Discodermia dissoluta pada tahun 1990 oleh kimiawan Dr. Sarath Gunasekera dan ahli biologi Dr. Ross Longley.[1][2][3] Porifera ini mengandung 0,002% diskodermoleda (7 mg/434 g porifera). Oleh karena senyawa ini sensitif terhadap cahaya, porifera harus dipanen pada kedalaman paling sedikit 33 meter. Diskodermolida pertama kali ditemukan mempunyai aktivitas imunosupresif dan antijamur.

Mekanisme kerja

Diskodermolida telah ditemukan menghambat proliferasi sel-sel manusia dengan menghentikan siklus sell pada G2- dan fase M. Ia meng-hiperstabilisasi mikrotubula, terutama semasa pembelahan sel. Hiperstabilisasi gelendong mitosis menyebabkan siklus sell terhenti dan menjadi mati dikarenakan apoptosis. Terhadap berbagai macam lini sel,ia memiliki aktivitas yang terukur IC50 = 3-80 nM.

Diskodermolida bersaing dengan paklitaksel pada pengikatan mikrotubula, namun diskodermolida mempunyai afinitas [4][5][6] dan efektivitas yang lebih tinggi terhadap sel-sel kanker yang kebal terhadap paklitaksel dan epotilona.[7]

Sintesis total

Beberapa sintesis total telah dipublikasikan olehSchreiber[8][9], Smith[10][11][12], Paterson[13], Marshall[14], dan Myles[15]. Peninjauan berbagai pendekatan sintetik juga telah dipublikasikan.[16]

Perkembangan klinis

Harbor Branch Oceanographic Institution memberikan lisensi (+)-diskodermolida kepada Novartis, yang memulai fase 1 ujicoba klinis pada tahun 2004. Penumpukkan pasien dihentikan oleh karena toksisitas obat.[17] Amos B. Smith's research group Diarsipkan 2013-07-03 di Wayback Machine. (berkolaborasi dengan Kosan Biosciences) memiliki program pengembangan obat praklinis yang sedang berlangsung.[18]

Suplai senyawa yang diperlukan untuk ujicoba klinis tidak dapat dipenuhi dengan pemanenan, isolasi, dan pemurnian. Pada tahun 2005, usaha melakukan sintesis atau semi-sintesis dengan fermentasi terbukti gagal. Oleh karena itu, semua diskodermolida yang digunakan untuk kajian praklinis dan ujicoba klinis berasal dari sintesis total berskala besar.[19][20]

Lihat pula

  • Diktiostatin
  • Epotilona
  • Eleuterobin
  • Laulimalida
  • Paklitaksel

Referensi

  1. ^ Gunasekera, S. P.; Gunasekera, M.; Longley, R. E.; Schulte, G. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915. (doi:10.1021/jo00303a029)
  2. ^ Gunasekera, S. P.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; U.S. Patent 5.840.750, November 24, 1998.
  3. ^ Gunasekera, S. P.; Paul, G. K.; Longley, R. E.; Isbrucker, R. A.; Pomponi, S. A. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1643.
  4. ^ Ter Haar, E.; Kowalski, R. J.; Hamel, E.; Lin, C. M., Longley, R. E.; Gunasekera, S. P.; Rosenkranz, H. S.; Day, B. W. Biochemistry 1996, 35, 243-250. (Abstract)
  5. ^ Hung, D. T.; Chen, J.; Schreiber, S. L. Chem Biol. 1996, 3, 287-293. (Abstract)
  6. ^ Klein, L. E.; Freeze, B. S.; Smith, A. B.; Horwitz, S. B. Cell Cycle 2005, 4, 501-507. (Article)
  7. ^ Jordan, M. A. Curr. Med. Chem.: Anti-Cancer Agents 2002, 2, 1.
  8. ^ Nerenberg, J. B.; Hung, D. T.; Somers, P. K.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 12621-12622. (doi:10.1021/ja00079a066)
  9. ^ Hung, D. T.; Nerenberg, J. B.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11054-11080. (doi:10.1021/ja961374o)
  10. ^ Smith, A. B. III. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011-12012. (doi:10.1021/ja00153a030)
  11. ^ Smith, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664. (Article)
  12. ^ Smith, A. B.; Freeze, B. S.; Xian, M.; Hirose, T. Org. Lett. 2005, 7, 1825-1828.
  13. ^ Paterson, I.; Florence, G. J.; Gerlach, K.; Scott, J. P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 377. (Article[pranala nonaktif permanen])
  14. ^ Marshall, J. A.; Johns, B. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885-7892. (doi:10.1021/jo9811423)
  15. ^ Harried, S. S.; Yang, G.; Strawn, M. A.; Myles, D. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 6098-6099. (doi:10.1021/jo9708093)
  16. ^ Smith, A. B., III; Freeze, B. S. Tetrahedron 2008, 64, 261-298.
  17. ^ A phase I pharmacokinetic (PK) trial of XAA296A (Discodermolide) administered every 3 wks to adult patients with advanced solid malignancies. 2004 ASCO Annual Meeting (Abstract and Presentation Slides Diarsipkan 2009-03-27 di Wayback Machine.)
  18. ^ Amos B. Smith, III Current Research Projects Diarsipkan 2012-02-05 di Wayback Machine.
  19. ^ Mickel, S. J. et al. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92, 101, 107, 113 and 122.
  20. ^ Wulff research group Diarsipkan 2005-12-17 di Wayback Machine. (PDF)

Pranala luar

  • Chemical and Engineering News: Scaled-Up Synthesis of Discodermolide by Michael Freemantle
  • Chemistry and Biology of Discodermolide Diarsipkan 2006-07-09 di Wayback Machine.
  • The Betzer and Ardisson Synthesis of (+)-Discodermolide