HIF3A

HIF3A
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 4WN5
Ідентифікатори
Символи	HIF3A, HIF-3A, IPAS, MOP7, PASD7, bHLHe17, HIF3-alpha-1, hypoxia inducible factor 3 alpha subunit, hypoxia inducible factor 3 subunit alpha
Зовнішні ІД	OMIM: 609976 MGI: 1859778 HomoloGene: 9646 GeneCards: HIF3A
Онтологія гена Молекулярна функція • DNA binding • protein dimerization activity • GO:0001106 transcription corepressor activity • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • GO:0001105 transcription coactivator activity • GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Клітинна компонента • цитоплазма • nuclear speck • мітохондрія • нуклеоплазма • гіалоплазма • клітинна мембрана • клітинне ядро Біологічний процес • response to hypoxia • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • GO:0044324, GO:0003256, GO:1901213, GO:0046019, GO:0046020, GO:1900094, GO:0061216, GO:0060994, GO:1902064, GO:0003258, GO:0072212 regulation of transcription by RNA polymerase II • transcription by RNA polymerase II • transcription, DNA-templated • multicellular organism development • Ангіогенез • regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • GO:0097285 апоптоз • negative regulation of nucleic acid-templated transcription • cellular response to hypoxia • посттрансляційна модифікація • positive regulation of nucleic acid-templated transcription • Убіквітин-залежний протеоліз Джерела:Amigo / QuickGO
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	64344	53417
Ensembl	ENSG00000124440	ENSMUSG00000004328
UniProt	Q9Y2N7	Q0VBL6
RefSeq (мРНК)	NM_022462 NM_152794 NM_152795 NM_152796	NM_001162950 NM_016868
RefSeq (білок)	NP_071907 NP_690007 NP_690008 NP_690009	NP_001156422 NP_058564
Локус (UCSC)	Хр. 19: 46.3 – 46.34 Mb	Хр. 7: 16.77 – 16.8 Mb
PubMed search	[1]	[2]
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

^[3]HIF3A (англ. Hypoxia inducible factor 3 alpha subunit, укр. фактор, що індукується гіпоксію 3, альфа субодиниця) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 19-ї хромосоми.^[4] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 669 амінокислот, а молекулярна маса — 72 433^[5].

Кодований геном білок за функціями належить до репресорів, білків розвитку. Задіяний у таких біологічних процесах, як апоптоз, відповідь на стрес, транскрипція, регуляція транскрипції, ангіогенез, альтернативний сплайсинг. Локалізований у цитоплазмі, ядрі, мітохондрії.

Будь-які тварини, від ссавців до комах, мають спільний механізм, котрий пов'язує чутливість до змін парціального рівня кисневого тиску (pO2) із змінами регуляції транскрипції.

Усі HIF є членами родини білків bHLH/PAS, що містять один N-кінцевий домен базової basic-helix–loop–helix (bHLH) і два домени Per-ARNT-Sim (PAS), які є посередниками зв'язування та димеризації ДНК відповідно. Киснезалежний домен деградації “oxygen-dependent degradation domain” (ODDD) присутній тільки в ізоформах HIFa та контролює стабільність протеїну. N-кінцевий трансактиваційний домен (NTAD), у ізоформах HIFa та C-кінцевий трансактиваційний домен (англ. C-terminal transactivation domai”, CTAD), як в ізоформах HIFa, так і HIFb, сприяють активації гена-мішені .

HIF3a спочатку ідентифікували як член родини білків bHLH-PAS у мишей групи Gu. Вони клонували комплементарну ДНК, яка кодує поліпептид 662-амінокислоти з ідентифікацією амінокислотної послідовності до HIF1a та HIF2a (відповідно 57% та 53%) розташованих на N-кінці bHLH-PAS домену. C-кінець цієї молекули представлено ​​36-амінокислотною послідовністю, котра на 61% подібна до HIF1a ODDD.

Унікальні структурні особливості HIF3a включають наявність одного гідроксильованого проліну у киснезалежної ділянки розщеплення (oxygen-dependent degradation domain) ODDD та домену лейцинової блискавки (LZIP), який бере участь у взаємодії білків-протеїнів, замість CTAD (C- термінальний транзактиваційний домен) на C-кінці молекули.

Як і HIF1a та HIF2a, HIF3a здатен димеризуватися з субодиницею HIFb, в результаті гетеродимер детектує елемент відповіді гіпоксії HRE (англ. hypoxia response element) на промоторі генів-мішеней. Крім того, взаємодія HIF3a-HIFb відбувається in vivo, де активність HIF3a регулюється внаслідок низького кисневого рівня тиску та CoCl2, агент, що імітує гіпоксію.

кДНК HIF3a людини була потім клонована, а 667-амінокислотна послідовність цієї молекули була на 81,9% гомологічною та структурно подібною до HIF3a миші.

Геномна організація локусу HIF3a включає в себе змінну кількість екзонів залежно від виду. Зокрема, локус миші в хромосомі 7 складається з 18 екзонів. Два екзони (1 і 1а) містять альтернативні стартові сайти. Аналогічним чином, локус людини в хромосомі 19 складається з 19 екзонів, а в екзонах 1a, 1b та ​​1c розташовані три альтернативних стартових сайта.

Структура субодиниці: Ізоформа-2 взаємодіє (через ODD-домен) з VHL (через бета-домен). Ізоформа-3 взаємодіє з HIF1A; взаємодія пригнічує зв'язування HIF1A з гіпоксично-реактивним елементом (HRE) та HIF1A / ARNT-залежною активацією транскрипції. Ізоформа-4 взаємодіє з ARNT; взаємодія відбувається залежною від HIF1A- та ДНК-зв'язувальністю і не викликає HIF1A / ARNT-залежну активацію транскрипції (PubMed: 16126907). Ізоформа-5 взаємодіє з EPAS1. Взаємодіє з BAD, BCL2L2 та MCL1.

Білок, кодований цим геном, є альфа-3 субодиницею одного з декількох альфа/бета-субодиниць гетеродимерних транскрипційних факторів, які регулюють багато адаптивних реакцій на низьку концентрацію кисню (гіпоксії). Альфа-3-субодиниця не має домену трансактивації, на відміну від альфа-1 або альфа-2 субодиниці. Вважається, що фактори, що містять альфа-3-субодиницю, є негативними регуляторами експресії генів індукованих гіпоксією. Для HIF3A гена вже знайдено декілька варіантів альтернативного сплайсингу.

Діє як регулятор гіпоксично-індукованої експресії генів. Виконує свою функцію як інгібітор ангіогенезу в гіпоксичних клітинах рогівки. Грає роль у розвитку кардіореспіраторної системи. Може також бути залученим до апоптозу.

Ізоформа 2: Знижує здатність транскрипційного фактора HIF1A зв'язуватися з гіпоксичними реактивними елементами (HRE), котрі локалізовані в межах енхансеру/промотора генів, що індукуються гіпоксією, таким чином інгібує HRE-керовану транскрипційну активацію.

Ізоформа 3: Знижує здатність транскрипційного фактора HIF1A зв'язуватися з елементами, що реагують на гіпоксію (HRE), котрі локалізовані в межах енхансеру/промотора генів, що індукують гіпоксією, таким чином інгібує HRE-керовану транскрипційну активацію.

ізоформа 4: Знижує здатність транскрипційного фактора HIF1A та EPAS1 / HIF2A зв'язуватися з елементами, що реагують на гіпоксію (HRE), розташованих в межах енхансеру/промотора генів, що індукуються гіпоксією, пригнічуючи HRE-керовану транскрипційну активацію. Може виступати як супресор пухлин, пригнічувати злоякісні трансформації клітин.

Ізоформа 5: Знижує здатність транскрипційного фактора HIF1A зв'язуватися з елементами, що реагують на гіпоксію (HRE), локалізованих в межах енхансера/промотора генів, що індуковани гіпоксією,інгібує транскрипційну активацію, керовану HRE.

Ravenna, L., Salvatori, L. and Russo, M. A. (2016), HIF3α: the little we know. FEBS J, 283: 993–1003. doi:10.1111/febs.13572 PMID 11573933 DOI:10.1006/bbrc.2001.5659

• The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
• Li Q.F., Wang X.R., Yang Y.W., Lin H. (2006). Hypoxia upregulates hypoxia inducible factor (HIF)-3alpha expression in lung epithelial cells: characterization and comparison with HIF-1alpha. Cell Res. 16: 548—558. PMID 16775626 DOI:10.1038/sj.cr.7310072
• Tanaka T., Wiesener M., Bernhardt W., Eckardt K.U., Warnecke C. (2009). The human HIF (hypoxia-inducible factor)-3alpha gene is a HIF-1 target gene and may modulate hypoxic gene induction. Biochem. J. 424: 143—151. PMID 19694616 DOI:10.1042/BJ20090120
• Augstein A., Poitz D.M., Braun-Dullaeus R.C., Strasser R.H., Schmeisser A. (2011). Cell-specific and hypoxia-dependent regulation of human HIF-3alpha: inhibition of the expression of HIF target genes in vascular cells. Cell. Mol. Life Sci. 68: 2627—2642. PMID 21069422 DOI:10.1007/s00018-010-0575-4

Примітки

1. ↑ Human PubMed Reference:.
2. ↑ Mouse PubMed Reference:.
3. ↑ HIF3A Symbol Report | HUGO Gene Nomenclature Committee. www.genenames.org. Архів оригіналу за 7 січня 2018. Процитовано 6 січня 2018.
4. ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:15825 (англ.) . Архів оригіналу за 8 січня 2018. Процитовано 12 вересня 2017.
5. ↑ UniProt, Q9Y2N7 (англ.) . Архів оригіналу за 21 липня 2017. Процитовано 12 вересня 2017.

Див. також